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lncRNA調控膽固醇代謝的重大發現

2016-03-11  微笑如酒

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文章:A novel long non-coding RNA lnc-HC binds hnRNPA2B1 to regulate expressions of Cyp7a1 and Abca1 in hepatocytic cholesterol metabolism [J]. Hepatology, 2015.  IF=11.055  (請點擊下方閱讀原文)


編者按肝臟作為“機體代謝中心”,在物質代謝平衡維持中起到重要作用。膽固醇代謝紊亂是代謝綜合征(metabolic syndrome,MetS)的一項重要臨床表現。長鏈非編碼RNAs (long non-coding RNA,lncRNAs)調節機體膽固醇代謝的具體分子機制尚未闡明。本研究旨在研究膽固醇代謝過程中起關鍵調控作用的lncRNA,明確該基因在膽固醇代謝過程中的作用及具體分子機制,以及影響該基因表達的上游調控機制。


本研究對HFD-MetS E3大鼠肝組織進行基因差異表達研究,鑒定了一條疾病組中顯著高表達的長鏈非編碼RNA lnc-HC。體外實驗表明,lnc-HC逆向調控膽固醇分解代謝關鍵分子Cyp7a1Abca1的基因表達水平;在體實驗表明,lnc-HC干擾的高膽固醇大鼠模型血清學指標(包括血清Tch、TG、HDL-C的含量)被顯著恢復,糖耐量基本恢復正常水平(圖1)。接著,利用overexpression/knockdown實驗、RNA pulldown實驗以及RIP實驗,我們發現lnc-HC對膽固醇代謝關鍵分子Cyp7a1Abca1的調控是通過蛋白質hnRNPA2B1介導的,lnc-HC與hnRNPA2B1直接結合形成RNA-protein復合物并進一步與靶基因Cyp7a1Abca1的mRNA結合,從而實現對靶基因mRNA穩定性及基因表達水平的降低。最后,我們通過CRISPR/Cas9基因非編碼區敲除、啟動子重組體及雙熒光素酶報告基因系統分析,確定膽固醇高調lnc-HC的表達是通過轉錄因子C/EBPβ所介導的。



圖1.

lnc-HC對HCD動物模型代謝性指標的恢復。a. HCD動物模型糖耐量檢測。b. HCD動物模型血清學指標檢測結果。


綜上所述:本研究發現了一條由lnc-HC介導膽固醇代謝過程的精密正反饋調控通路(圖2),為lncRNAs從轉錄后水平調節代謝系統的研究提供了新線索,也為膽固醇代謝和MetS的分子發病機制研究奠定堅實的理論和實驗基礎。



圖2. 

lnc-HC調控肝細胞中膽固醇代謝的分子機制圖


作者簡介  

藍茜博士,西安交通大學醫學部講師、生物化學與分子生物學博士后。主要研究方向為長鏈非編碼 RNA 的鑒定及功能研究,代謝綜合征易感基因的定位與克隆、分子發病機理、動物模型的構建和評價。目前已發表SCI論文11篇,主要研究成果于2015年被胃腸和肝臟病學領域的國際頂級期刊Hepatology在線發表。


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To 各位:

     由于小編失誤上次把lncRNA錯寫成了lneRNA,給各位看官以及作者造成了不小的影響,所以在此重新發布一遍。


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